日本学者：疫苗+免疫细胞，或是预防新冠的“双保险”

编者按

衰老是冠状病毒病(COVID-19)患者出现严重后果和高死亡率的高危因素，随着年龄的增长，免疫系统的功能逐渐退化，表现为获得性免疫减弱和炎症特征增加。先前的研究发现，人体T细胞在病毒感染的适应性免疫反应过程中发挥核心作用。T细胞的数量、组成和功能随着年龄的增长而显着变化。

新型冠状病毒迅速传播，促使世界各地的科学家为了解和治疗这种疾病做出了巨大的努力。很明显，老年人更容易感染病毒并引起的呼吸系统问题，有数据表明，75岁以上的人群死亡的可能性是20几岁的人的数百倍。

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衰老导致病毒抵抗力减弱

在今年的一项新的研究发现，杀伤性T细胞的数量和质量随着年龄的增长而变化，这说明老年人群更易感染新冠病毒（COVID-19）。参与此项研究的京都大学的Hamazaki教授解释说，老年人更容易感染传染病的原因是免疫系统老化。

伴随衰老所有人的身体都会发生的事情是胸腺退化。这会导致新的幼稚杀伤型T细胞（CD8⁺幼稚T细胞）的产出持续减少，随后它们的数量和质量以及整个免疫系统如何抵抗感染都会发生变化。

T细胞是免疫系统发挥免疫功能的重要参与者，T细胞在人体内不断更新，同一时间存在不同发育阶段或功能。其中杀伤型T细胞是清除病毒和癌变细胞所必需的免疫细胞。效应型T细胞则辅佐前者攻击病原体，而幼稚型T细胞扩大效应T细胞的数量并产生免疫记忆，身体还需要幼稚的杀伤型T细胞来应对新的病原体。

胸腺是负责幼稚T细胞生成的主要淋巴器官，胸腺退化现象在青春期就已经很明显，到中后期胸腺逐渐被脂肪组织取代。因此，胸腺T细胞的产出率（峰值约为每天2×10⁶细胞）随着时间的推移而下降，估计人类的半衰期约为16年。

京都大学的研究人员通过对从未感染过SARS-CoV-2 的30名年轻人（平均22岁）和26名老年人（平均72岁）的血液进行采样，并测试了样本中T细胞可能会对病毒产生的反应。通过分析发现两组样本之间对SARS-CoV-2起反应的杀伤性T细胞的数量相似，但是在年龄较大的人群的血液样本中，发生免疫应答的幼稚杀伤性T细胞的数量要少得多。

CD8⁺T细胞随着年龄的增长更显着减少；白细胞和单核细胞的数量在两组之间没有差异，但淋巴细胞和CD3⁺T细胞数量在老年人中低约20%，但淋巴细胞和CD3⁺T细胞数量在老年人中低约20%；两组CD4⁺T细胞数量相当，而老年人CD8⁺T细胞数量约为年轻人的50%。

有趣的是，由于两组受试者都曾接触过普通流感病毒，体内均已经存在对SARS-CoV-2起反应的记忆和效应杀伤T细胞。然而老年组表现出更衰老的表型，效应子功能高，但增殖能力低（能识别病原体，但免疫细胞数量跟不上），这表明老年组杀伤性T细胞群能够在短时间内对抗SARS-CoV-2，但效果不能长期保持。

此外，Hamazaki和她的研究团队发现，即使是年轻组也可以分为两个群体。其中几乎一半的年轻受试者体内存在更多的杀伤性T细胞，其衰老表型与老年群体相同。这些受试者之前都感染了巨细胞病毒，巨细胞病毒是一种常见病毒，通常不会在感染者身上引起任何症状。这也说明，不仅是年龄因素，而且有过病毒感染史的人群，都会影响身体对新冠状病毒的反应。

年轻人和老年人的SARS-CoV-2反应性T细胞的对比。SARS-CoV-2-Reactive CD4⁺T细胞表型相似，但 CD8⁺T细胞表型在年轻人和老年人之间丰度不同。

最后主导研究者Hamazaki还表示，除了增加针对SARS-CoV-2的抗体外，“在接种疫苗后，补充免疫细胞可能是提高老年人免疫力的关键”。总体而言，这项研究为我们揭示了，预防新冠病毒，检测杀伤性T细胞亚群的大小和组成可以作为预测感染新冠病毒的风险指标。而研究结果也说明，通常情况下，病毒会优先盯上老年人群和免疫力低下者。

免疫功能退化导致

防癌抗病毒能力随之下降

免疫力低不仅是感染病毒的高危因素，而一些老年期疾病的发生也与之密切相关。以往研究发现，衰老能促发T细胞基因表达谱的改变，使得一些共刺激因子的表达发生紊乱，被认为也是削弱免疫防御能力的原因。从而，癌症、自身免疫性疾病、传染疾病都会找上门来，机体的自我修复能力也大打折扣。

之前德国马丁路德大学的研究团队进行了一项双队列研究，他们采集健康和癌症患者的346份血液样本中的T细胞，利用NGS测序技术从中获取多达880万份的TCR数据集。经过对对照分析健康与患癌样本中的T细胞分析结果显示：40岁后，人体内的免疫T细胞不仅大幅衰老，而且多样性逐渐下降，所以也不难理解，为什么人体到40岁以后，患癌机率会越来越高。

健康人从40岁开始T细胞多样性趋势下降幅度增大

所以说，上了岁数免疫力下降不仅使肿瘤发病率上升，且为病毒提供了变异的温床。此前约翰霍普金斯大学彭博医学院、美国军事HIV研究项目和北卡罗来纳大学全球健康与传染病研究所的科学家们，也曾在《The NEW ENGLAND JOURNAL of medicine》新英格兰医学杂志的一篇文章中，呼吁重点关注免疫功能低下人群。

延伸阅读：《新英格兰医学杂志》：“德尔塔”之后又现“拉姆达”，免疫力低等同于养蛊，为病毒变异提供温床！

因此，面对不断变异的新冠病毒，应做好防护并接受疫苗接种，及时了解自身的免疫状态，不为病毒提供变异的温床。

｜本文不作为治疗建议，就医请与专业医生咨询

参考文献

1.Norihide Jo et al, Aging and CMV Infection Affect Pre-existing SARS-CoV-2-Reactive CD8+ T Cells in Unexposed Individuals, Frontiers in Aging (2021). DOI: 10.3389/fragi.2021.719342

2.Choi B, Choudhary MC, Regan J, et al. Persistence and evolution of SARS-CoV-2 in an immunocompromised host. N Engl J Med 2020;383:2291-2293.

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